Nattokináz, a szív- és érrendszer természetes támogatója

A cikk nem kíván orvosi tanácsot adni, nem javasolja az önkényes gyógyszerelhagyást, csupán ismerteti a nattokináz tulajdonságait. Mielőtt szedni kezdené, szakemberrel konzultáljon, különösen, ha nem egészséges és gyógyszereket szed.

A szív- és érrendszeri betegségek (CVD) világszerte a halálozások leggyakoribb okai. 2015-ben a CVD-vel összefüggő halálesetek száma az összes halálozás 31%-át tette ki világszerte (www.who.int/cardiovascular_diseases). A CVD-vel összefüggő halálozás kontrollálására és/vagy kezelésére a mai napig csak korlátozott megközelítések állnak rendelkezésre.(1)

A natto, a Bacillus subtilis segítségével erjesztett szójababból készült sajtszerű élelmiszer, amelyet az ázsiai országokban több mint 2000 éve hagyományos ételként fogyasztanak. A natto fogyasztása vélhetően jelentősen hozzájárul a japán lakosság hosszú életéhez.(2) A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a magas natto-bevitel összefüggésbe hozható a teljes CVD-halálozás, és különösen az ischaemiás szívbetegségek okozta halálozás kockázatának csökkenésével.(2)

Az 1980-as évek előtt nagyon keveset lehetett tudni arról a mechanizmusról, amelynek révén a natto fogyasztása az általános szív- és érrendszeri egészséget javította. 1987-ben Sumi és munkatársai (3) felfedezték, hogy a natto egy hatásos fibrinolitikus (véralvadást csökkentő) enzimet, a nattokinázt (NK) tartalmazza. Azóta Japánban, Koreában, Kínában és az Egyesült Államokban jelentős mennyiségű NK-kutatást végeztek az NK-val kapcsolatban, és ezek a vizsgálatok megerősítették, hogy egy lúgos proteáz (fehérjebontó) (4) a natto legaktívabb összetevője, és számos kedvező hatásért felelős a szív- és érrendszeri egészség szempontjából. Először is, az NK erős fibrinolitikus/antitrombotikus (véralvadást/vérrögképződést gátló) aktivitással rendelkezik. (3-6) Ezen túlmenően, mind állatkísérletekben, mind humán vizsgálatokban az NK vérnyomáscsökkentő (7,8), érelmeszesedést gátló (9,10) lipidcsökkentő (9,11) vérlemezke kicsapódást gátló (12) és neuroprotektív hatással is rendelkezik.(13,14) Az NK mindezen farmakológiai hatásai relevánsak a CVD megelőzése és kezelése szempontjából. Valóban, az NK szedéséről kimutatták, hogy fokozza a vérrögbontást, valamint csökkenti a vérnyomást (BP) és az ateroszklerózist embereknél is.(8,9,15-17).

Az NK legkülönlegesebb tulajdonsága, hogy egyetlen vegyületként több, szívbetegségben fontos folyamatban megelőző és enyhítő farmakológiai hatással rendelkezik (nevezetesen antitrombotikus, vérnyomáscsökkentő, véralvadásgátló, antikoaguláns, gátolja az ateroszklerózist és neuroprotektív hatású). Nincs más olyan gyógyszer vagy gyógyszerjelölt, amely az NK-hoz hasonló többszörös farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezne. Ezenkívül az NK egy szájon át adható természetes termék, amely bizonyítottan biztonságos, gazdaságosan használható, és egyértelmű előnyöket nyújt más gyógyszeripari termékekkel szemben. Ezért potenciálisan új generációs gyógyszerként fejleszthető a CVD megelőzésére, kezelésére és hosszú távú gondozására (7).

Jelen áttekintés célja, hogy tömören összefoglalja az NK legfontosabb farmakológiai hatásait és hatásmechanizmusait, különös tekintettel a CVD megelőzésében és kezelésében mutatkozó lehetőségekre. Az NK mint a CVD kezelésében alkalmazott szer előnyeit is felvázoljuk. Kritikusan áttekintjük és elemezzük az NK-val, mint a CVD gyógyszerjelöltjével kapcsolatos néhány fennmaradó kérdést.

Az NK erős fibrinolitikus/antitrombotikus hatásai

Bár a natto-t évezredek óta fogyasztják Ázsiában, az NK fibrinolitikus tulajdonságát csak 1987-ben fedezték fel.(3) E kezdeti felfedezés óta több laboratóriumi és humán vizsgálat is folyamatosan beszámolt az NK erős antitrombolytikus hatásáról.(18,19)

Jelentős mennyiségű munkát végeztek az NK trombolytikus hatásának in vitro és állatmodellekben történő értékelésére. Fujita és munkatársai (5) patkánymodell segítségével vizsgálták az NK hatását a közös nyaki verőérben (CCA) kémiailag indukált trombusokra, és megállapították, hogy az NK 4-szer erősebb a trombus feloldásában, mint a plazmin (a szervezet termelte vérrög oldó enzim). A 2836 FU (FU=fibrin egység, ebben szokták a nattokináz adagját megadni) koncentrációban az NK 6 órán belül a trombusok 88%-át lebontotta (20) és az NK jelentős megelőző antitrombotikus hatást fejtett ki élő szervezetben. Az NK trombózis elleni hatékonyságát megerősítették egy faroktrombózis modellben. (21) A tüdőtrombózisban szenvedő egerek túlélési arányát növelte az NK, és a trombózis kialakulását egerekben az NK jelentősen gátolta, ami jelentős vérrögképződést gátló hatásról tanúskodik.(22) Ezen túlmenően, patkányok kísérletes tüdőtrombózisának modelljében az NK szájon át való beadása előidézte plazma fibrin (véralvadásban fontos szerepet játszó fehérje) oldását (23) Omura és munkatársai (24) az NK hatását a heparinéhoz hasonlónak írtak le.

A humán vizsgálatokból származó adatok szintén erőteljesen alátámasztják, hogy az NK vagy a natto hatásos és ígéretes fibrinolitikus szer. Egy korai humán kísérletben az NK szájon át történő beadása a plazma fibrinolitikus aktivitásának fokozatos fokozódását eredményezte (6). Egy klinikai vizsgálatban Hsia és munkatársai (17) azt találták, hogy 2 hónapos adagolás után a fibrinogén, a VII. faktor és a VIII. faktor szintje szignifikánsan csökkent, ami az NK beadásának ígéretes kardiovaszkuláris előnyére utal. Még a 2000 FU egyszeri, szájon át adott NK adag után is, a vér fibrin/fibrinogén bomlástermék szintje szignifikánsan emelkedett 4 órával az NK beadása után (P < .05), megerősítve a trombolízis és az antikoagulációs folyamat fokozódását (16). Hsia tanulmánya alátámasztotta, hogy az NK hasznos fibrinolitikus/antikoaguláns szer, amely csökkenti a trombózis és a CVD kockázatát emberekben.

A trombózis az iszkémiás szívbetegség, az iszkémiás sztrók és a vénás tromboembólia hátterében álló gyakori kórkép.(30) A vérrögoldásos terápiát szívinfarktus, agyi infarktus és esetenként masszív tüdőembólia esetén alkalmazzák. Ez az eljárás sok esetben csökkentheti a mortalitást. Ennek eredményeképpen az ilyen kezelések alkalmazása az utóbbi években gyorsan nőtt.(31) A kereskedelemben általánosan használt vérrögoldó szerek mind komoly hátrányokkal és mellékhatásokkal járnak. Ezek a vérrögoldó hatóanyagok általában drágák, intravénás beadás után rövid felezési idejük van, és a fibrinoldás és a vérzés ellenőrizhetetlen felgyorsulásához vezetnek. E kockázatok leküzdése érdekében biztonságosabb vérrögoldó szerre, például NK-ra van szükség a véralvadási rendellenességek vagy a CVD kezeléséhez.(5)

Az NK atheroszklerotikus és lipidcsökkentő hatásai

Az alapvető patológiai elváltozás, amely számos CVD-ben közös, az ateroszklerózis, amely a szívbetegségek és a sztrók elsődleges oka.(32) Ezért az ateroszklerózis-ellenes hatású gyógyszereknek széles körű klinikai jelentőségük lenne, azonban ilyen típusú gyógyszerekhez nehéz hozzájutni. A nattokináz egyike lenne azoknak a gyógyszereknek, amelyek ilyen ígéretes érelmeszesedés-ellenes és lipidcsökkentő hatással rendelkeznek.

Számos, az NK-t, mint anti-atheroszklerotikus szert vizsgáló állatkísérlet kimutatta, hogy a natto-kivonat étrendi kiegészítése elnyomja az ér belső falának vastagodását, azaz az ér belső átmérőjének csökkenését patkányokban a kontrollcsoporthoz képest.(10,33) Az ér belső falának vastagodásában szembetűnő különbség volt a kontrollcsoport és a nattóval etetett csoport között, ahol az állatok a sérülés előtt 3 hétig kapták a natto-kivonatot vagy az NK-t. Mind az NK, mind a natto-kivonat elnyomta az ér belső falának vastagodását az érfal sérülésben szenvedő patkányokban. Más tanulmányok kimutatták, hogy az NK közvetlen antioxidáns hatása révén megelőzte az érelmeszesedést, ami a zsír oxidáció csökkenéséhez és a lipidanyagcsere javulásához vezetett (az alacsony sűrűségű lipoprotein [LDL] oxidációjának gátlása).(35)

Egy nemrégiben laboratóriumunkban végzett klinikai vizsgálatban (9) a napi NK-szupplementáció hatékony módja volt az ateroszklerózis progressziójának visszaszorítására ateroszklerotikus plakkokban szenvedő betegeknél. A 26 héten át tartó NK-kezelést követően a kezelés előtti alapértékhez képest szignifikánsan nőtt a nyaki verőér belső átmérője és csökkent a plakkok mérete. A plakk mérete és a karotiszátmérő növekedése az NK csoportban szignifikánsabb volt (P < .01), mint a szimvasztatinnal (napi 20 mg-os dózis) kezelt csoportban. Adataink azt sugallták, hogy az NK jobb alternatívája a sztatinoknak, az ateroszklerózis csökkentésére általánosan használt gyógyszernek, továbbá az NK a szív- és érrendszeri infarktus és a stroke életképes alternatív terápiája lehet a betegeknél. (9)

Nem ismertek azok a mögöttes mechanizmusok, amelyek révén az NK elnyomja az ateroszklerózist. Korai vizsgálatok azt jelezték, hogy az NK fokozza a vérrögök oldását (10,33) A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy az NK ateroszklerózisellenes hatása az NK vagy az NK-t tartalmazó natto-kivonat trombusoldó, vérlemezke kicsapódást gátló, antioxidáns és lipidcsökkentő hatásainak együtt köszönhető.(9,35-37).

Az NK vagy natto-kivonat az ateroszklerózisellenes hatása mellett kedvezően hat a lipidekre is. Az NK vagy NK-t tartalmazó natto-kivonat felhasználásával különböző laboratóriumok vizsgálatai (25,36-41) megerősítették, hogy az NK vérzsírcsökkentő hatással rendelkezik, és állatmodellekben jelentősen csökkentheti a szérum megnövekedett triglicerid-, összkoleszterin- és LDL-koleszterin szintjét. Vizsgálataink azt találták, hogy magas zsírsav szintbenszenvedő betegeknél az NK-kezelés (26 hétig 6500 FU mellett) csökkentette az összkoleszterinszintet, az LDL-C-t és a triglicerideket. Ezenkívül az NK növelte a nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterin szintjét.(9) Az NK lipidcsökkentő hatása valószínűleg viszonylag nagyobb dózist vagy hosszabb kezelést igényel.

Az NK vérnyomáscsökkentő hatásai

Megfigyelték, hogy a natto a vérnyomás csökkentése révén kedvezően hat a CVD-kre. Egy in vitro (lombik vizsgálat) vizsgálatban megállapították, hogy a natto viszonylag erős gátlókat tartalmaz, amelyek elnyomják a vérnyomás emelkedésért felelős renin-angiotenzin rendszerben a vérnyomás emelkedésért felelős enzim aktivitását. (43)

2008-ban Kim és munkatársai (8) elvégezték az első randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatot, amelyben az NK-bevitel magas vérnyomásra gyakorolt hatását vizsgálták a magas vérnyomás előtti vagy az 1. stádiumú hipertóniában szenvedőknél. Az NK 8 hetes szájon át történő adagolása mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás csökkenését eredményezte (a nettó változás -5,55, illetve -2,84 mm Hg volt). Az eredmények azt sugallták, hogy az NK szerepet játszhat a magas vérnyomás megelőzésében és kezelésében.(8) Nemrégiben Jensen és munkatársai (15) tanulmánya azt sugallta, hogy az NK 8 héten át történő fogyasztása a vérnyomás kedvező változásával járt együtt magas vérnyomásban szenvedő betegeknél. Ez összhangban van számos laboratóriumi vizsgálattal, amelyek a vérnyomás hatékony csökkentését mutatták ki spontán hipertóniás patkányoknál NK beadásával.(7,44-47).

Az a mechanizmus, amellyel az NK csökkentette a BP-t hipertóniásoknál, nem világos. Jensen és munkatársai (15) azt találták, hogy vizsgálatukban a vérnyomás csökkenése hipertóniás betegeknél független volt a vérnyomást emelő renin aktivitástól. Bár az embereken végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az angiotensin-konvertáló-enzim (ACE, vérnyomásemelő anyag a szervezetben) koncentrációja nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget az NK kezelésben részesülő betegeknél,(8) más, állatmodelleken végzett vizsgálatok azt sugallták, hogy az NK vérnyomáscsökkentő hatása az angiotenzin konvertáló enzim gátlásához kapcsolódik.(46) Egy spontán hipertóniás patkányokon végzett vizsgálatban az NK és bomlástermékei különböző mechanizmusok révén csökkentették a magas vérnyomást.(7) Ibe és munkatársai (47) megállapították, hogy a natto szignifikánsan csökkentette a BP-t 4 órával azután, hogy spontán hipertóniában szenvedő patkányoknak szájon át beadták, és a natto ACE-gátlása dózisfüggő volt. A B subtilis bacilus által fermentált galambborsóból származó natto-kivonatok szintén jelentősen növelték az ACE-gátló aktivitást hipertóniás patkányokban (44).

Tekintettel a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hosszú távú alkalmazásával járó jelentős mellékhatásokra,(48) az NK ígéretes alternatíva lehet a CVD-ben szenvedő betegek magas vérnyomásának kezelésében. Így az NK napi alkalmazása sikeres stratégia lehet a magas vérnyomás kezelésében.(45)

Az NK vérlemezke- és véralvadásgátló hatásai</p>

A kis dózisú aszpirint (napi 85-100 mg), mint erős véralvadásgátlót, széles körben alkalmazzák a szívinfarktus, a stroke és a plakkfelszakadást követő rögképződés megelőzésére. Az aszpirin trombocitaellenes hatását a ciklooxigenáz (COX) gátlásával és ezt követően a vérrög képződést serkentő folyamatok gátlásával fejti ki hatását. Az aszpirin hosszú távú alkalmazása azonban súlyos gasztrointesztinális (gyomor és bélrendszeri) mellékhatásokkal és vérzéssel jár.(49) Az NK és az aszpirin trombocitaellenes hatását összehasonlító vizsgálatban az NK kiváló vérrög képződést gátló hatást mutatott in vitro és in vivo.(12) Wang és munkatársai (50) megállapították, hogy az NK hatását az aszpirinhez hasonló útvonal közvetíti. A fenti adatok mind arra utalnak, hogy az NK jó jelölt lehet a véráramlás javítására, minden nyilvánvaló káros hatás nélkül, és valószínűleg jobb, mint az aszpirin.

Az NK neuronvédő hatásai

A nattokináz semleges pH-n és normál testhőmérsékleten képes az amiloid lerakódások lebontására, ami az amiloiddal kapcsolatos betegségek, például az Alzheimer-kór (AD) kezelésében betöltött szerepére utal. (52) Az NK amiloidot disszociáló képessége azt sugallta, hogy az NK az amiloiddal kapcsolatos betegségek potenciális gyógyszerjelöltje, és ezt egy nemrégiben végzett, in vivo és in vitro modelleket is bevonó vizsgálat is megerősítette.(53) Az NK szájon át való beadása az AD patkánymodelljében pozitív hatást mutatott.(13) Az Alzheimer-kór kognitív deficitjének patkánymodelljében az NK javította a károsodott tanulási és memória képességet, és hatékonyan gátolta az amiloid-béta képződést, ami az NK neuroprotektív hatékonyságára utal. (54) A NK neuroprotektív hatékonyságára utal. Ahmed és munkatársai (55) kimutatták, hogy az NK 360 FU/kg dózisban szignifikánsan csökkentette a kolinészteráz aktivitást (a memóriafolyamatokban fontos acetilkolint bontó enzim), a TGF-béta (Alzheimerben magas a szintje), az IL-6 (gyulladásfaktor) és a p53 szintjét (neurodegeneratív szerepe van) a kezeletlen AD kontrollcsoporthoz képest. Adataik arra utaltak, hogy az NK neuroprotektív hatása fehérjebontó, gyulladáscsökkentő és a programozott sejtelhalás gátlásának hatásainak köszönhető.

Az egyik korai klinikai vizsgálatban, amely az NK szerepét írta le a stroke progressziójának megelőzésében akut ischaemiás stroke-ban szenvedő betegeknél, a szerzők egyértelmű neuroprotektív hatást mutattak ki a betegeknél.(56) Az NK neuroprotektív hatását sztrók egérmodellben mutatták ki. Ahn és munkatársai (57) azt feltételezték, hogy az iszkémiás agyban a neuroprotektív hatást az NK-nak a vérlemezkék kicsapódására és a vérrögképződésre gyakorolt gátló hatása révén javuló véráramláson keresztül idézte elő. Az NK szájon át történő beviteléről azt is kimutatták, hogy neuroprotektív hatást fejt ki a fokális agyi ischaemia ellen, amit a fokozott vérrög lebontó aktivitása révén az infarktus térfogatának csökkenése bizonyított futóegereknél (50). Ami azt a mechanizmust illeti, amellyel az NK védi az agyat ischaemiás stroke esetén, Ji és munkatársai (14) tanulmánya kimutatta, hogy az NK neuroprotektív hatása számos mechanizmuson keresztül valósul meg (pl. a vérlemezke-ellenes aktivitáson, az sejtelhalás gátlásán, az érrendszeri simaizomzat ellazításán múlik, valamint az érfalsejtek védelmével függ össze).

A szív- és érrendszeri egészség szorosan összefügg az agy egészségével. A CVD kockázati tényezők és a kognitív hanyatlás és az Alzheimer-kór előfordulása között szoros okozati összefüggés van.(58) Ezért a CVD-s betegeknél alkalmazott gyógyszerek neuroprotektív hatásaiban nagy lehetőségek rejlenek, és a betegségek általános kimenetelét is javítanák. Annak ellenére, hogy a közelmúltban végzett preklinikai vizsgálatokban több mint 100 neuroprotektív szer mutatott neuroprotektív hatást a fokális iszkémiás sztrókra, a klinikai vizsgálatokban egyik sem bizonyult előnyösnek.(59) Ezért sürgősen szükség van hatékonyabb, bizonyítottan neuroprotektív hatású gyógyszerekre az olyan cerebrovaszkuláris betegségek, mint az iszkémiás szívbetegség és a sztrók kezelésére.

Az NK klinikai humán vizsgálatai

Bár az NK a közelmúltban népszerűvé vált, mint a CVD egyik gyógyszerjelöltje, az NK klinikai vizsgálatai embereken viszonylag korlátozottak. Az első, 1990-ben végzett NK klinikai vizsgálat célja az volt, hogy egészséges alanyokon szájon át történő beadást követően felmérje a vérrög kialakulást gátló aktivitását.(6) Egy további japán vizsgálat az NK hatékonyságát vizsgálta a sztrók progressziójának megelőzésében akut iszkémiás sztrókban szenvedő betegeknél, és szájon át történő beadást követően egyértelmű kedvező hatást mutatott ki ezeknél a betegeknél.(56) Nem több, mint 10 publikált klinikai vizsgálat foglalkozik az NK vagy a natto kivonat alkalmazásával. Az NK-val kapcsolatos egyéb klinikai tanulmányok között szerepelnek az Észak-Amerikában (15) és Ázsiában élő betegeknél végzett vérnyomáscsökkentő hatásvizsgálatok.(8) További vizsgálatok kiterjednek az ateroszklerotikus és lipidcsökkentő hatásokra (9,42), a véralvadásra gyakorolt hatásokra (6,16), valamint a farmakokinetikára (felszívódás, felezési idő, stb.) (60) és a toxikológiára (61) embereken. Az NK klinikai tanulmányok alacsony száma valószínűleg azzal függ össze, hogy az NK-t nem gyógyszerként, hanem táplálékkiegészítőként törzskönyvezték, és a klinikai bizonyítékok eddig nem voltak kellően meggyőzőek.

További humán vizsgálatokra van szükség az NK hatékonyságának, alkalmazásának javallatainak és a CVD-s betegek kezelésére használt más gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás esetén fellépő lehetséges gyógyszerkölcsönhatásoknak a megállapításához.

Az NK előnyei

Mint fentebb említettük, az NK előnyei közé tartozik a bizonyított biztonságosság, amely hosszú emberi fogyasztási múlttal rendelkezik, a szájon át történő beadás kényelme (sok antitrombotikus gyógyszer injekcióban adható), a könnyű tömeggyártás, és hogy több kulcsfontosságú kedvező kardiovaszkuláris hatással rendelkezik.

Az a tény, hogy az NK-val több klinikai vizsgálatot végeztek, illetve engedélyezték a vizsgálat elvégzését, jól jelzi az emberi alanyokon történő alkalmazás biztonságosságát. A közelmúltban végzett toxikológiai vizsgálatok (in vivo és in vitro egyaránt) erőteljesen alátámasztották az NK szájon át történő fogyasztásának biztonságosságát, és ezek a vizsgálatok arra a következtetésre jutottak, hogy az NK emberi fogyasztásával kapcsolatban a mai napig nem merült fel toxikológiai aggály. (61,62) A nattokináz in vitro nem bizonyult mutagénnek, és a patkányokon végzett 28 napos és 90 napos toxicitási vizsgálatok során nem észleltek káros hatásokat 1000 mg/kg/nap dózisig, ami 100-szor nagyobb, mint az emberekben szokásos dózis. Emberi önkénteseken nem észleltek káros hatásokat 4 hetes NK-fogyasztást követően, napi 10 mg/kg dózisban, 28 napon keresztül.(61) Az NK-kezelést követően a csontvelősejtekben az egérspermium-rendellenesség tesztekben nem észlelték a toxicitás jeleit. A Fu és munkatársai által végzett akut toxikológiai vizsgálatban (62) 30 napig tartó napi 4 g/kg NK adagok mellett sem észlelték a toxicitás jeleit. Mindezek az adatok együttesen megerősítik, hogy az NK biztonságos termék, amely nagyon kevés vagy semmilyen toxikológiai aggályt nem vet fel.

Japánban, Kínában, Koreában és a nyugati országokban, beleértve Ausztráliát, az Egyesült Államokat, Kanadát és Európát, az NK termékeket tabletta vagy kapszula formájában széles körben használják táplálékkiegészítőként az egészségfejlesztés érdekében, beleértve a vérhígítást, a vérrögök megelőzését és a keringés javítását. Az NK-kiegészítők ára viszonylag olcsó. Az NK előállítási és tisztítási technológiák fejlődésével az NK költsége várhatóan továbbra is alacsony marad, ami gazdaságilag életképes gyógyszerré teszi.(28)

Az NK egyik nagy előnye, hogy szájon át ható vegyületként számos kulcsfontosságú kedvező kardiovaszkuláris hatással rendelkezik a CVD-ben szenvedő betegek számára. A nattokináznak megvan a lehetősége arra, hogy racionalizálja a gyógyszerhasználatot és javítsa a betegek együttműködését a CVD megelőzésében és kezelésében.

Megjegyzések

Az NK emberekben történő alkalmazásának lehetséges gyógyszerkölcsönhatásai és ellenjavallatai jelenleg nem ismertek. Egy esetben számoltak be egy aszpirint és NK-t (napi 400 mg) egyidejűleg szedő betegről, akinek akut kisagyi vérzése volt.(65) Ezen kívül az agyi mágneses rezonancia felvételeken többszörös mikrovérzést mutattak ki, ami arra utal, hogy az NK növelheti az intracerebrális vérzés kockázatát azoknál a betegeknél, akiknek vérzésre hajlamos agyi mikroangiopátiájuk van és egyidejűleg aszpirint szednek.(65) Egy másik jelentés szerint egy betegnél trombus alakult ki egy mechanikus billentyűben, miután közel egy évig NK-t használt, warfarin nélkül, és sikeres ismételt billentyűcserén esett át. (66) (azaz, a warfarint feltehetőleg nem helyettesíti!) Több gyógyszer egyidejű alkalmazása gyakori a CVD-ben szenvedő betegeknél. Ezért különösen fontos az NK és a kardiovaszkuláris rendszerre ható egyéb gyógyszerek lehetséges lehetséges kölcsönhatásainak tisztázása.

Adagolás: Általában napi 2-3x1 2000 FU-s kapszulát szoktak javasolni. Megint csak kihangsúlyoznám, hogy más gyógyszerekkel, különösen másik vérhígitóval együtt szedni kockázatos lehet.

Záró megjegyzések

Az elmúlt években az NK népszerűségre tett szert jótékony szív- és érrendszeri hatásai miatt. Az NK farmakológiai hatását meghatározó és az NK előállításának és tisztításának finomítását célzó kutatások egyre fokozódnak. Különösen izgalmas megfigyelni, hogy az NK-val kapcsolatos kortárs kutatások évről évre egyre több pozitív és kedvező klinikai előnyt találnak az NK alkalmazásából. Például nemrégiben kimutatták, hogy az NK hatékonyan csökkenti az orrpolipszövetet a fibrin lebontása révén,(69) ami jelzi a krónikus rhinosinusitis kezelésében rejlő lehetőségeket. A kialakulóban lévő kép szerint az NK az egyik olyan egyedülálló természetes vegyület, amely számos kedvező egészségügyi hatással rendelkezik, különösen a CVD-ben szenvedő betegek számára. Fontos, hogy az NK egyidejűleg számos kulcsfontosságú kedvező hatást fejt ki a trombózis, a magas vérnyomás, az ateroszklerózis, a hiperlipidémia, a vérlemezke-kicsapódás és a neuroprotektivitás tekintetében a CVD-ben szenvedő betegeknél. A betegek számára jelentkező többszörös jótékony hatások miatt az NK szerepe igen egyedülálló a CVD megelőzésében és kezelésében, a hagyományos CVD-gyógyszerekhez általában társuló mellékhatások csökkentése mellett. Az NK egyedülállóan sokrétű funkciói mellett a beteg számára további előnyök közé tartozik a könnyű szájon át való bevétel, a robusztus biztonsági profil és a hosszú felezési idő (azaz sokáig aktív a vérben).

Összefoglalva, a hagyományos antitrombotikus és vérnyomáscsökkentő gyógyszerekhez képest az NK-t a nagyfokú biztonságosság, az alacsony költség, az egyszerű gyártási folyamat, az orális hozzáférhetőség és a hosszú in vivo felezési idő jellemzi. Mint ilyen, várhatóan új generációs gyógyszer lesz a trombotikus rendellenességek vagy CVD-k kezelésére. Bár a humán kísérletek és klinikai tanulmányok bizonyítják az NK klinikai előnyeit a klinikai környezetben, számos korlátozás továbbra is fennáll. A rendelkezésre álló adatok azonban biztatóak és ígéretesek, és további klinikai vizsgálatokra van szükség. A közeljövőben lehetséges, hogy a CVD-ben szenvedő betegeknek csak egyetlen NK tablettára lesz szükségük a CVD megelőzésére és kezelésére alkalmazott több gyógyszer, köztük a véralvadásgátlók, a vérnyomáscsökkentők, a sztatinok, az aszpirin és a warfarin helyettesítésére.

Forrás: Chen H, McGowan EM, Ren N, Lal S, Nassif N, Shad-Kaneez F, Qu X, Lin Y. Nattokinase: A Promising Alternative in Prevention and Treatment of Cardiovascular Diseases. Biomark Insights. 2018 Jul 5;13:1177271918785130.

Fordítás, kivonat: Szendi Gábor

Hivatkozások:

1. Wu Y, Benjamin EJ, MacMahon S. Prevention and control of cardiovascular disease in the rapidly changing economy of China. Circulation. 2016;133:2545–2560. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
2. Nagata C, Wada K, Tamura T, et al. Dietary soy and natto intake and cardiovascular disease mortality in Japanese adults: the Takayama study. Am J Clin Nutr. 2017;105:426–431. [PubMed] [Google Scholar]
3. Sumi H, Hamada H, Tsushima H, Mihara H, Muraki H. A novel fibrinolytic enzyme (nattokinase) in the vegetable cheese Natto; a typical and popular soybean food in the Japanese diet. Experientia. 1987;43:1110–1111. [PubMed] [Google Scholar]
4. Urano T, Ihara H, Umemura K, et al. The profibrinolytic enzyme subtilisin NAT purified from Bacillus subtilis cleaves and inactivates plasminogen activator inhibitor type 1. J Biol Chem. 2001;276:24690–24696. [PubMed] [Google Scholar]
5. Fujita M, Hong K, Ito Y, Fujii R, Kariya K, Nishimuro S. Thrombolytic effect of nattokinase on a chemically induced thrombosis model in rat. Biol Pharm Bull. 1995;18:1387–1391. [PubMed] [Google Scholar]
6. Sumi H, Hamada H, Nakanishi K, Hiratani H. Enhancement of the fibrinolytic activity in plasma by oral administration of nattokinases. Acta Haematol. 1990;84:139–143. [PubMed] [Google Scholar]
7. Fujita M, Ohnishi K, Takaoka S, Ogasawara K, Fukuyama R, Nakamuta H. Antihypertensive effects of continuous oral administration of nattokinase and its fragments in spontaneously hypertensive rats. Biol Pharm Bull. 2011;34:1696–1701. [PubMed] [Google Scholar]
8. Kim JY, Gum SN, Paik JK, et al. Effects of nattokinase on blood pressure: a randomized, controlled trial. Hypertens Res. 2008;31:1583–1588. [PubMed] [Google Scholar]
9. Ren N, Chen H, Li Y, McGowan E, Lin Y. A clinical study on the effect of nattokinase on carotid artery atherosclerosis and hyperlipidaemia. Nat Med J China. 2017;97:2038–2042. [PubMed] [Google Scholar]
10. Suzuki Y, Kondo K, Matsumoto Y, et al. Dietary supplementation of fermented soybean, natto, suppresses intimal thickening and modulates the lysis of mural thrombi after endothelial injury in rat femoral artery. Life Sci. 2003;73:1289–1298. [PubMed] [Google Scholar]
11. Duan Z, Jiang X, Jiang H, Zhang S, Dong M, Zhao X. Study on the antioxidative activity and effects on experimental hyperlipidemia of natto extract. Acta Nutrimenta Sinica. 2003;26:296–299. [Google Scholar]
12. Jang JY, Kim TS, Cai J, et al. Nattokinase improves blood flow by inhibiting platelet aggregation and thrombus formation. Lab Anim Res. 2013;29:221–225. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
13. Fadl N, Ahmed H, Booles H, Sayed A. Serrapeptase and nattokinase intervention for relieving Alzheimer’s disease pathophysiology in rat model. Hum Exp Toxicol. 2013;32:721–735. [PubMed] [Google Scholar]
14. Ji H, Yu L, Liu K, et al. Mechanisms of nattokinase in protection of cerebral ischemia. Eur J Pharmacol. 2014;745:144–151. [PubMed] [Google Scholar]
15. Jensen GS, Lenninger M, Ero MP, Benson KF. Consumption of nattokinase is associated with reduced blood pressure and von Willebrand factor, a cardiovascular risk marker: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter North American clinical trial. Integr Blood Press Control. 2016;9:95–104. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
16. Kurosawa Y, Nirengi S, Homma T, et al. A single-dose of oral nattokinase potentiates thrombolysis and anti-coagulation profiles. Sci Rep. 2015;5:11601. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
17. Hsia C-H, Shen M-C, Lin J-S, et al. Nattokinase decreases plasma levels of fibrinogen, factor VII, and factor VIII in human subjects. Nutr Res. 2009;29:190–196. [PubMed] [Google Scholar]
18. Tai M-W, Sweet BV. Nattokinase for prevention of thrombosis. Am J Health Syst Pharm. 2006;63:1121–1123. [PubMed] [Google Scholar]
19. Milner M, Makise K. Natto and its active ingredient nattokinase: a potent and safe thrombolytic agent. Alternat Complement Therap. 2002;8:157–164. [Google Scholar]
20. Wang P, Chen J, Chen H. Purification and in vitro thrombolytic effects of nattokinase. Chin Pharm J. 2005;39:1669–1671. [Google Scholar]
21. Kamiya S, Hagimori M, Ogasawara M, Arakawa M. In vivo evaluation method of the effect of nattokinase on carrageenan-induced tail thrombosis in a rat model. Acta Haematol. 2010;124:218–224. [PubMed] [Google Scholar]
22. Yang M, Mei Y, Liang Y. Effect of nattokinase extraction on anti-thrombosis function. Food Sci Technol. 2013;38:197–200. [Google Scholar]
23. Sumi H, Yanagisawa Y, Yatagai C, Saito J. Natto Bacillus as an oral fibrinolytic agent: nattokinase activity and the ingestion effect of Bacillus subtilis natto. Food Sci Technol Res. 2004;10:17–20. [Google Scholar]
24. Omura K, Hitosugi M, Zhu X, Ikeda M, Maeda H, Tokudome S. A newly derived protein from Bacillus subtilis natto with both antithrombotic and fibrinolytic effects. J Pharmacol Sci. 2005;99:247–251. [PubMed] [Google Scholar]
25. Park KJ, Kang JI, Kim TS, Yeo IH. The antithrombotic and fibrinolytic effect of natto in hypercholesterolemia rats. Prev Nutr Food Sci. 2012;17:78–82. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
26. Yatagai C, Maruyama M, Kawahara T, Sumi H. Nattokinase-promoted tissue plasminogen activator release from human cells. Pathophysiol Haemost Thromb. 2009;36:227–232. [PubMed] [Google Scholar]
27. Weng Y, Yao J, Sparks S, Wang KY. Nattokinase: an oral antithrombotic agent for the prevention of cardiovascular disease. Int J Mol Sci. 2017;18:E523. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
28. Dabbagh F, Negahdaripour M, Berenjian A, et al. Nattokinase: production and application. Appl Microbiol Biotechnol. 2014;98:9199–9206. [PubMed] [Google Scholar]
29. Tjarnlund-Wolf A, Brogren H, Lo EH, Wang X. Plasminogen activator inhibitor-1 and thrombotic cerebrovascular diseases. Stroke. 2012;43:2833–2839. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
30. Raskob GE, Angchaisuksiri P, Blanco AN, et al. Thrombosis: a major contributor to global disease burden. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34:2363–2371. [PubMed] [Google Scholar]
31. Trialists FT. Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomised trials of more than 1000 patients. The Lancet. 1994;343:311–322. [PubMed] [Google Scholar]
32. Lusis AJ. Atherosclerosis. Nature. 2000;407:233–241. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
33. Suzuki Y, Kondo K, Ichise H, Tsukamoto Y, Urano T, Umemura K. Dietary supplementation with fermented soybeans suppresses intimal thickening. Nutrition. 2003;19:261–264. [PubMed] [Google Scholar]
34. Chang C-H, Chen K-T, Lee T-H, et al. Effects of natto extract on endothelial injury in a rat model. Acta Medica Okayama. 2010;64:399–406. [PubMed] [Google Scholar]
35. Iwai K, Nakaya N, Kawasaki Y, Matsue H. Antioxidative functions of natto, a kind of fermented soybeans: effect on LDL oxidation and lipid metabolism in cholesterol-fed rats. J Agric Food Chem. 2002;50:3597–3601. [PubMed] [Google Scholar]
36. Kang S-J, Lim Y, Kim A-J. Korean red ginseng combined with nattokinase ameliorates dyslipidemia and the area of aortic plaques in high cholesterol-diet fed rabbits. Food Sci Biotechnol. 2014;23:283–287. [Google Scholar]
37. Meng F, Xue F, Shi H. Effects of nattokinase on blood lipid and blood rheology in atherosclerosis model rat. Chin J Lab Diagn. 2013;17:1567–1569. [Google Scholar]
38. Xie S, Yu Z, Liu X. Preparation of nattokinase and study on its hypolipidemic effect. Chin J Biochem Pharm. 2015;35:17–20. [Google Scholar]
39. Zhang Y, Hu X-F, Li W-P. Effects of nattokinase extraction on experimental hyperlipidemia of rabbits. Chin J Trauma Disabil Med. 2010;4:49–51. [Google Scholar]
40. Yuan S. Effect of nattokinase on reducing serum lipid in experimental hyperlipidemia rats. Modern Hospitals. 2005;5:10–12. [Google Scholar]
41. Duan Z, Jiang X, Jiang H, Zhang S, Dong M, Zhao X. Study on the antioxidative activity and effects on experimental hyperlipidemia of natto extract. Acta Nutrimenta Sinica. 2004;26:296–299. [Google Scholar]
42. Wu D-J, Lin C-S, Lee M-Y. Lipid-lowering effect of nattokinase in patients with primary hypercholesterolemia. Acta Cardiologica Sinica. 2009;25:26–30. [Google Scholar]
43. Okamoto A, Hanagata H, Kawamura Y, Yanagida F. Anti-hypertensive substances in fermented soybean, natto. Plant Foods Hum Nutr. 1995;47:39–47. [PubMed] [Google Scholar]
44. Lee B-H, Lai Y-S, Wu S-C. Antioxidation, angiotensin converting enzyme inhibition activity, nattokinase, and antihypertension of Bacillus subtilis (natto)-fermented pigeon pea. J Food Drug Anal. 2015;23:750–757. [PubMed] [Google Scholar]
45. Suwanmanon K, Hsieh P-C. Effect of γ-aminobutyric acid and nattokinase-enriched fermented beans on the blood pressure of spontaneously hypertensive and normotensive Wistar–Kyoto rats. J Food Drug Anal. 2014;22:485–491. [PubMed] [Google Scholar]
46. Murakami K, Yamanaka N, Ohnishi K, Fukayama M, Yoshino M. Inhibition of angiotensin I converting enzyme by subtilisin NAT (nattokinase) in natto, a Japanese traditional fermented food. Food Funct. 2012;3:674–678. [PubMed] [Google Scholar]
47. Ibe S, Yoshida K, Kumada K, Tsurushiin S, Furusho T, Otobe K. Antihypertensive effects of natto, a traditional Japanese fermented food, in spontaneously hypertensive rats. Food Sci Technol Res. 2009;15:199–202. [Google Scholar]
48. Weber MA, Schiffrin EL, White WB, et al. Clinical practice guidelines for the management of hypertension in the community. J Clin Hypertens. 2014;16:14–26. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
49. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002;324:71–86. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
50. Wang J-M, Chen H-Y, Cheng S-M, Chen S-H, Yang L-L, Cheng F-C. Nattokinase reduces brain infarction, fibrinogen and activated partial thromboplastin time against cerebral ischemia-reperfusion injury. J Food Drug Anal. 2012;3:686–691. [Google Scholar]
51. Pais E, Alexy T, Holsworth J, Ralph E, Meiselman HJ. Effects of nattokinase, a pro-fibrinolytic enzyme, on red blood cell aggregation and whole blood viscosity. Clin Hemorheol Microcirc. 2006;35:139–142. [PubMed] [Google Scholar]
52. Hsu R-L, Lee K-T, Wang J-H, Lee LY, Chen RP. Amyloid-degrading ability of nattokinase from Bacillus subtilis natto. J Agric Food Chem. 2008;57:503–508. [PubMed] [Google Scholar]
53. Metkar SK, Girigoswami A, Murugesan R, Girigoswami K. In vitro and in vivo insulin amyloid degradation mediated by Serratiopeptidase. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2017;70:728–735. [PubMed] [Google Scholar]
54. Bhatt PC, Pathak S, Kumar V, Panda BP. Attenuation of neurobehavioral and neurochemical abnormalities in animal model of cognitive deficits of Alzheimer’s disease by fermented soybean nanonutraceutical. Inflammopharmacology. 2017;26:105–118. [PubMed] [Google Scholar]
55. Ahmed HH, Nevein NF, Karima A, Hamza AH. Miracle enzymes serrapeptase and nattokinase mitigate neuroinflammation and apoptosis associated with Alzheimer’s disease in experimental model. WJPPS. 2013;3:876–891. [Google Scholar]
56. Shah AB, Rawat S, Mehta S. An open clinical pilot study to evaluate the safety and efficacy of natto kinaseas an add-on oral fibrinolytic agent tolow molecular weight heparin & anti-platelets in acute ischaemic stroke. Japan Pharmacol Therap. 2004;32:437–451. [Google Scholar]
57. Ahn Y-J, Kim MH, Kim J, et al. Neuroprotective effect of nattokinase mediated by inhibition of platelet aggregation and thrombosis in photothrombotic stroke. Stroke. 2015;46:APW262. [Google Scholar]
58. Stampfer MJ. Cardiovascular disease and Alzheimer’s disease: common links. J Intern Med. 2006;260:211–223. [PubMed] [Google Scholar]
59. Kaur H, Prakash A, Medhi B. Drug therapy in stroke: from preclinical to clinical studies. Pharmacology. 2013;92:324–334. [PubMed] [Google Scholar]
60. Ero MP, Ng CM, Mihailovski T, Harvey NR, Lewis BH. A pilot study on the serum pharmacokinetics of nattokinase in humans following a single, oral, daily dose. Altern Ther Health Med. 2013;19:16–19. [PubMed] [Google Scholar]
61. Lampe BJ, English JC. Toxicological assessment of nattokinase derived from Bacillus subtilis var. natto. Food Chem Toxicol. 2016;88:87–99. [PubMed] [Google Scholar]
62. Fu Y-S, Li Y-L, Zhang Y. Toxicological safety assessment on safety of nattokinase capsule. Prac Prev Med. 2012;19:1714–1716. [Google Scholar]
63. Fujita M, Hong K, Ito Y, et al. Transport of nattokinase across the rat intestinal tract. Biol Pharm Bull. 1995;18:1194–1196. [PubMed] [Google Scholar]
64. Weng M, Zheng Z, Bao W, Cai Y, Yin Y, Zou G. Enhancement of oxidative stability of the subtilisin nattokinase by site-directed mutagenesis expressed in Escherichia coli. Biochim Biophys Acta. 2009;1794:1566–1572. [PubMed] [Google Scholar]
65. Chang YY, Liu JS, Lai SL, Wu HS, Lan MY. Cerebellar hemorrhage provoked by combined use of nattokinase and aspirin in a patient with cerebral microbleeds. Intern Med. 2008;47:467–469. [PubMed] [Google Scholar]
66. Elahi MM, Choi CH, Konda S, Shake JG. Consequence of patient substitution of nattokinase for warfarin after aortic valve replacement with a mechanical prosthesis. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2015;28:81–82. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
67. Tang L, Han X. The urokinase plasminogen activator system in breast cancer invasion and metastasis. Biomed Pharmacother. 2013;67:179–182. [PubMed] [Google Scholar]
68. Placencio VR, DeClerck YA. Plasminogen activator inhibitor-1 in cancer: rationale and insight for future therapeutic testing. Cancer Res. 2015;75:2969–2974. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
69. Takabayashi T, Imoto Y, Sakashita M, et al. Nattokinase, profibrinolytic enzyme, effectively shrinks the nasal polyp tissue and decreases viscosity of mucus. Allergol Int. 2017;66:594-602. [PubMed] [Google Scholar]